纠正乙肝病毒耐药检测的几个错误认识,乙型治

来源:http://www.puppy-king.com 作者:养生保健 人气:185 发布时间:2019-09-17
摘要:前两天,我收到一位病人的来信,说她一直服用拉米夫定治疗,生育了一胎。产后继续服用拉米夫定治疗,一直保持HBVDNA在检测不到的水平,并发生了e抗原血清转换。最近,她希望生育

前两天,我收到一位病人的来信,说她一直服用拉米夫定治疗,生育了一胎。产后继续服用拉米夫定治疗,一直保持HBV DNA在检测不到的水平,并发生了e抗原血清转换。最近,她希望生育二胎,到医院咨询医生是否能停药生育。医生建议她进行乙肝病毒耐药的检测,并对她说:“乙肝YMDD未变异就可以停药。”检测结果显示:乙肝病毒YMDD变异阴性;阿德福韦耐药位点检测均为阴性,显示对阿德福韦是敏感的。医生看了化验结果,建议她是加用阿德福韦。她来信向我咨询。

根据中国慢乙肝指南提出了慢乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg消失,并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈。怎样才能达到慢乙肝的临床治愈呢?

目前在中国上市的用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物有5种,那这些核苷类药物分别是什么?各自都有什么优点和缺点呢?让 @妇科医生沃筱蝶 逐一为你科普!原文如下:

乙型治疗方法 疾病预防 健康指南。

有无病毒耐药不是核苷类药物停药的指标

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疾病治疗

我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》对使用核苷类药物治疗的e抗原阳性没有肝硬化的慢性乙型肝炎患者停药的建议是:“核苷类药物的总疗程建议至少4年,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。”

一、正确掌握治疗适应证,不是所有的乙肝病毒感染者都适合抗病毒治疗,抗病毒治疗要正确掌握治疗适应证,否则,达不到治疗效果,还会导致病毒产生耐药性。抗病毒治疗主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定。

治疗乙肝的核苷类药物有哪些?各有什么优缺点?

治疗的总体目标

因此,这位病人如果已经服用核苷类药物4年以上,并发生了e抗原血清转换,保持疗效3年以上,即达到了核苷类药物基本的停药指标,但如果能够继续治疗,延长疗程,停药后的复发率更小。这与是否检测出乙肝病毒YMDD变异无关。而且,如果没有达到上述停药标准,只是没有检测到乙肝病毒YMDD变异,也不能停药。

二、注重个体化治疗,乙肝抗病毒药物有二大类:干扰素和核苷类似物,医生在给病人选择药物时,应充分考虑个体因素,因人而异,并在治疗随访中密切观察患者对治疗的反应,及时调整,给予最佳的治疗方案。在这方面国内外肝病专家有许多成功的临床经验,如优化治疗、联合治疗、序贯治疗等,大大提高了乙肝病人的临床治愈。

目前在中国上市的用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物有5种:

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期HBV,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。

耐药检测病毒对某药敏感不是联合治疗的指征

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抗病毒治疗的一般适应证

在乙肝病毒耐药的情况下,进行病毒的耐药检测,有助于医生帮助病人选择耐药后的治疗药物。例如:对拉米夫定耐药的患者,如果耐药检测对阿德福韦敏感,医生会建议病人加用阿德福韦联合治疗。但是,对于拉米夫定没有耐药的患者,即使病毒对其他药物也敏感,无须再加用其他药物。如果考虑拉米夫定对病毒的耐药率较高,为预防耐药而建议患者联合阿德福韦是可以的,但这位病人是希望生育二胎而来,并希望停药生育,加用阿德福韦显然不妥。如果担心病人停药后反弹或耐药,不如告诉病人继续服用拉米夫定或换成替诺福韦生育二胎。

三、抗病毒“长治久安” 由于目前的抗病毒药物均难以清除HBV的cccDNA“复制模板”,是以持续抑制病毒复制发挥其抗病毒作用,故需要“长期”治疗。HBeAg阳性患者核苷类似物的总疗程建议至少4年,延长疗程可减少复发;HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长。FN-α和PegIFN-α的推荐疗程为1年,若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000 IU/mL,建议停止治疗。

  1. 恩替卡韦

一般适应证包括:①HBeAg阳性者,HBV-DNA≧105拷贝/ml(相当于20000IU/ml);HBeAg阴性者,HBV-DNA≧104拷贝/ml(相当于2000IU/ml);②ALT≧2×ULN;如用IFN治疗,ALT应≦10×ULN,血清总胆红素应﹤2×ULN;③ALT﹤2×ULN,但肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2。

在病毒学完全应答情况下进行病毒耐药检测无意义

提高病人的依从性,部分病人对疾病认识不足,自己擅自换药、停药、不按时服药,不按时随诊,导致治疗失败。所以在治疗过程中要加强医患沟通,提高病人的依从性,使治疗方案得以落实。目前国内一线抗病毒治疗水平:

恩替卡韦的有效率较高,治疗5年的随访研究表明,HBeAg阳性慢乙肝患者的HBV DNA转阴率高达94%;而且初始治疗的耐药变异发生率极低,治疗5年的累积基因型耐药发生率为1.2%,然而,在已发生拉米夫定耐药的患者中,ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至51%。

对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者,也应考虑抗病毒治疗;②对ALT持续正常但年龄较大者,应密切随访,最好进行肝组织活检;如果肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2,应积极给予抗病毒治疗;③动态观察发现有疾病进展的证据者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗。

我已经不至一次地遇到一些医生对HBV DNA检测不到的病人进行病毒耐药性检测。病毒耐药的首要表现是“病毒学突破”。我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中为“病毒学突破”的定义为:“核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1个log值,或一度转阴后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT升高。”试问:对于保持病毒学完全应答的患者,血液中都检测不到HBV DNA,如何能检测出病毒的耐药位点呢?

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恩替卡韦的不良反应也较少,长期服用的安全性良好。因此该药是乙肝防治指南的一线推荐用药。

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。

目前大多数医院使用的耐药病毒检测方法被称为“直接PCR测序法”,这种方法的敏感性很差,只有当病毒变异量达到20%以上时才能被检测出来。变异病毒较少的情况下,常常检测不出耐药的病毒。根据实验室医生的经验,一般病人的HBV DNA反弹到1×104 IU/ml以上,这种“直接PCR测序法”检测才有可能检测得到病毒变异的情况;当HBV DNA反弹到1×105 IU/ml以上,检测才能准确。因此,对于HBV DNA检测不出的病人进行病毒耐药检测毫无意义。

1、拉米夫定:

但该药的妊娠安全性不高,女性患者如有生育要求,应在怀孕前6个月停用恩替卡韦,改用其他药物。

IFNα治疗

对于没有临床指征的临床检测,则属于过度检查。一次耐药检测费用往往在400元左右。过度检查不仅浪费了病人的钱和医疗资源,也会给病人带来不必要的心理压力和负担。如果过度检查又导致了过度治疗,对病人的伤害更大。

是最早用于抗乙型肝炎病毒的核苷类药物,1999年在中国上市,是目前为止累计病例最多的口服抗乙型肝炎病毒药物。拉米夫定起效快,抑制病毒作用强,价格相对便宜,但病毒变异率和停药后反弹率高。一年血清HBV DNA转阴率为46%~70%,肝功能ALT复常率为41%-75%抗原血清转换率为16%-21%。耐药发生率:1年20%,5年70%。

  1. 替诺福韦酯

我国已批准普通IFNα和聚乙二醇化干扰素α[PegIFNα]用于治疗慢性乙型肝炎。

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2、阿德福韦酯(贺维力、代丁、名正、阿甘定、优贺丁、阿迪仙):

替诺福韦酯的治疗效果同恩替卡韦一致,都是强效抗病毒药物,也是乙肝防治指南的一线推荐用药。目前还没有发现替诺福韦酯的耐药变异位点,因此无论是拉米夫定耐药、阿德福韦耐药、恩替卡韦耐药,或者各种药物的联合耐药等情况,应用替诺福韦酯都表现出较高的病毒学应答。

荟萃分析结果表明,普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明,普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效。

2005年阿德福韦酯在中国上市,其最主要的特点是病毒变异率低,与拉米夫定没有交叉耐药,比较适用于拉米夫定变异或有YMDD变异的患者。但是阿德福韦酯抗病毒能力

该药的主要不良反应是肾小管损伤,长期用药患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生,需要定期监测肾功能、血磷和骨密度。

国际多中心随机对照临床试验结果显示,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,PegIFNα-2a治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。国外研究结果显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,应用PegIFNα-2b也可取得类似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。

较弱,起效较慢,个别患者长期使用会产生肾脏的不良反应用药1年血清 HBV DNA转阴率为21%-51%,肝功能ALT复常率为48%-72%,e抗原血清转换率约12%。耐药情况:1年0%,3年5.9%,5年11%。18岁以下患者禁用,用药1年以上要定期检查肾功能

替诺福韦酯的妊娠安全性较高,女性患者可在孕期全程服用。

对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,用PegIFNα-2a治疗48周,停药后随访24周时HBV-DNA﹤104拷贝/ml(相当于2000IU/ml)的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。

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  1. 替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯

1、IFN抗病毒疗效的预测因素

3、恩替卡韦:

同恩替卡韦和替诺福韦酯相比,这3种药物的主要缺点是抗病毒效果较弱,而且长期服用的耐药变异风险较高,因此现在已经不作为一线药物推荐使用。

有下列因素者常可取得较好的疗效:①治疗前ALT水平较高;②HBV-DNA﹤2×108拷贝/ml(相当于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝组织炎性坏死较重,纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治疗12周或24周时,血清HBV-DNA不能检出。其中治疗前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素。

2005年12月恩替卡韦在中国上市,恩替卡韦起效快,抑制病毒作用强,病毒变异率也低,但对拉米夫定耐药的患者出现病毒变异的机会增大,价格较贵。适用于经济条件较好、病毒滴度较高、重症患者急需快速抑制病毒以缓解病情的患者,治疗效果已得到广大医生的认可。用药1年:血清 HBV DNA转阴率为70%-80%,肝功能ALT复常率为60%-78%,e抗原血清转换率约18%。耐药情况:初始核苷类药物的患者2年0.4%,3年1.1%,5年12%,但对拉米夫定耐药的患者1年6%,2年14%,3年32%。16岁以下患者禁用另外,进食会降低恩替卡韦血药浓度的峰值,特别是高脂餐可使C下降51%,因此恩替卡韦应空腹服用(餐前或餐后至少2小时

替比夫定的妊娠安全性较好,可以作为高病毒载量乙肝病毒携带孕妇的母婴阻断用药。但该药的主要不良反应是肌肉损害,需要定期检测肌酸激酶。

在研究结果表明,在PegIFNα-2a治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。

4、替比夫定:

阿德福韦酯同替诺福韦酯的主要不良反应一样,长期用药患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生,需要定期监测肾功能、血磷和骨密度。

2、IFN治疗的监测和随访

替比夫定是最新上市的核苷类药物,2007年4月在中国上市,它价格适中,是目前兼具有强效、快速抑制病毒和高e抗原血清转换率双重优势的抗乙型肝炎病毒药物。同时,替比夫定还具有良好的安全性,是美国FDA批准的妊娠B级的药物,其他核苷类类药物为C类。其抗病毒速度与恩替卡韦相当,唯一的不足就是耐药率高于恩替卡韦和阿德福韦酯。用药1年:血清HBV=DNA转阴率为60%-8%,肝功能ALT复常率为72%-74%,c抗原血清转换率约32%。耐药情况: HBeAg阳性患者治疗1年5%,2年21%, HBeag阴性患者2年为8.6%。16岁以下患者禁用。服药期间最好定期复查血清肌酸激酶。


治疗前应检查:①生物化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;③病毒学标志物,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。

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沃筱蝶:传播中医健康生活,从你我开始。

治疗过程中应检查:①血常规:开始治疗后的第1个月,应每1~2周检测1次血常规,以后每个月检测1次,直到治疗结束;②生物化学指标:包括ALT和AST等,治疗开始后每月检测1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月检测1次;③病毒标志物:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA;④其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始IFN治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;⑤应定期评估精神状态:对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

5、替诺福韦酯:

3、IFN的不良反应及其处理

是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶,从而具有潜在的抗HIV-1的活性。韦瑞德的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶,及通过插入DNA中终止DNA链。在体外,韦瑞德可对抗多种病毒,包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。

①流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在IFN的同时服用解热镇痛药。

替诺福韦:属于妊娠B类药物,所以对于孕期妇女推荐优先选择替诺福韦进行抗病毒。对于哺乳期这块,我国15年版的乙肝防治指南中只指出:“抗病毒母亲停药后可以母乳喂养。”15年世界卫生组织《预防、关护和治疗慢性乙肝感染者指南》建议:“在发展中国家没有更好可替代的喂养方法时可以服用替诺福韦哺乳。”

②一过性外周血细胞减少:主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≦0.75×109/L和血小板﹤50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≦0.5×109/L和血小板﹤30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。

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③精神异常:可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者,应及时停用IFNα,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

6、TAF替诺福韦二代;

④自身免疫性疾病:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。

替诺福韦二代/TAF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后,药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化,成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由HBV逆转录酶整合入病毒的DNA,从而导致DNA链合成的中断。TAF作为替诺福韦第二代,可以超过国内最好的TDF的治疗效果,零耐药。

⑤其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN治疗。

根据吉利德科学官微发布,韦立得获批基于两项国际三期研究数据,研究涉及1632名初治和经治的成年HBeAg阴性和HBeAg阳性乙肝病毒感染者(包括334名在中国接受治疗的患者)。综合分析显示,服用韦立得的患者比服用韦瑞德的患者在骨骼和肾脏实验室参数方面有所改善。此外,在接受为期96周治疗期间,无一例患者发生替诺福韦耐药。慢性乙肝一般都需要长期服药,所以有一些经济条件不那么好的,会选择印度版的Hepbest,印版价格只有国内的三分之一,这对于普通家庭来说,实惠很多。想要印度版的咨询合众美康协助。对于慢性乙肝患者来说,除了需要积极进行抗病毒、护肝等治疗外,还需要合理饮食。合理饮食是促进病情恢复的良好保证,也是治疗的基本措施,合理饮食有利于肝细胞的再生,增强免疫功能,促进肝脏功能的恢复!

4、IFN治疗的禁忌证

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IFN治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

展望未来,彻底治愈乙肝是国内外肝病专家学者奋斗的目标,现在有很多新药正在早期研发阶段,包括直接抗病毒药物、免疫调节剂等,相信在不久的将来会有更好的抗乙肝病毒的药物面世,能快速彻底的清除乙肝病毒,就像现在的抗丙肝药吉三代能使丙肝治愈。

IFN治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数﹤1.0×109/L和血小板计数﹤50×109/L ,总胆红素﹥51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。

总之,在慢乙肝的治疗过程中,掌握好治疗的适应症,因人而异选择合适的治疗方案,提高病人的依从性,通过这些努力将有助于最大限度地提高慢乙肝的临床治愈。

类药物治疗

1、核苷类药物

目前已应用于临床的抗HBV核苷类药物有5种,我国已上市4种。

①拉米夫定(lamivudine):每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。

拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。

②阿德福韦酯(adefovir dipivoxil):慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。

阿德福韦酯联合拉米夫定,对阿德福韦酯的耐药发生率更低。

③恩替卡韦(entecavir):是一种强效快速抑制病毒复制的核苷类药物,初治每日一片0.5mg。长期随访研究结果表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的持续HBV DNA抑制效果,且恩替卡韦耐药率低,五年耐药发生率约为1.2%。

④替比夫定(telbivudine):亦能强效抑制病毒,其总体疗效和耐药发生率亦优于拉米夫定组。

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3~4级肌酸激酶升高者分别为7.5%和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。

⑤替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate):替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg,亦未发现耐药变异。本药在我国尚未被批准上市。

2、核苷类药物治疗的相关问题

治疗前相关指标基线检测:①生物化学指标:主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;②病毒学标志物:主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;③根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和CK等。如条件允许,治疗前后最好行肝组织病理学检查。

治疗过程中相关指标定期监测:①生物化学指标:治疗开始后每个月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志物:主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1~3个月检测1次,以后每3~6个月检测1次;③根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和CK等指标。

3、预测疗效和优化治疗

有研究结果表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。

其它治疗

1、免疫调节治疗:胸腺肽和α胸腺素在急慢性乙肝中常用,可调节机体免疫。

2、中药及中药制剂治疗:保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。

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